《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）近期发表北京大学肿瘤医院沈琳教授团队关于中国晚期胃癌的二线治疗的三期临床研究（RAINBOW-Asia）。雷莫西尤单抗联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌显示出与全球关键注册临床试验一致的有效性和安全性。柳叶刀特别邀请作者团队为读者带来文章解读。
作者介绍
沈琳
主任医师、教授、博士生导师。现任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长、消化肿瘤内科主任。担任中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员、中国抗癌协会胃癌专业委员常委。从事消化系统肿瘤精准药物治疗与疑难病例的多学科综合治疗，以及抗肿瘤新药的I-III期临床试验与转化研究。
文章解读
研究背景：
有关胃癌二线治疗相关研究多年来并不鲜见，但由于胃癌生物学特性过于复杂，到目前为止，除外雷莫西尤单抗（Ramucirumab）与紫杉醇联合取得了阳性结果，其他大部分靶向治疗及免疫治疗的研究都以失败告终。[1,2,3] 因此，中国晚期胃癌的二线治疗迫切需要标准治疗方案。
雷莫西尤单抗是一种人类IgG1单克隆抗体，通过特异性结合血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2），抑制VEGFR-2活化，从而抑制配体诱导的内皮细胞增殖和迁移，最终抑制肿瘤血管生成。2014年RAINBOW全球研究的成功使雷莫西尤单抗联合紫杉醇在多个国家获批晚期胃癌二线治疗适应症。但当时由于种种原因，RAINBOW研究未有中国患者入组，因此研究者又针对以中国人为主的亚洲人群开展了RAINBOW的桥接研究——RAINBOW-Asia研究。
研究方法：
RAINBOW-Asia是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，在中国、马来西亚、菲律宾和泰国的32个中心进行，研究总共入组了440例患者，按2：1 比例分到雷莫西尤单抗+紫杉醇组或安慰剂+紫杉醇组。其中入组的中国患者共392例，占全部患者的近90%，因此这项研究对指导雷莫西尤单抗在我国临床实践的应用有非常好的参考价值。
RAINBOW-Asia是RAINBOW的桥接研究，研究目的为了验证雷莫西尤单抗+紫杉醇在东亚人群中的有效性，验证PFS和OS获益与RAINBOW研究相一致。该桥接试验的共同主要终点是PFS和OS，预设试验成功的终点为OS的风险比<1并且PFS的nominal p值<0.05，基于桥接试验的特点，未对OS预设统计检验效能。将PFS作为共同的主要终点目的是加速新药应用提交，因为中国迫切需要二线胃癌标准治疗方案，这也符合中国监管机构原则。
研究按照ECOG 评分（0和1）和腹膜转移有无进行随机分层。ITT患者群体进行有效性分析。所有至少接受一个剂量的研究治疗的患者进行安全性分析。此外，研究设置了在至少256例PFS事件发生后进行中期分析。
主要研究结果解读：
1、RAINBOW-Asia研究实现了主要研究终点：
从2017年3月2日到2020年6月30日，440位一线接受化疗（铂类+氟尿嘧啶类±蒽环类）后疾病进展的胃癌患者，随机接受雷莫西尤单抗联合紫杉醇（n=294）或安慰剂联合紫杉醇（n=146）治疗。试验组较对照组的中位PFS延长，分别为4.14个月和3.15个月，HR=0.765，P=0.0184。中位OS及客观缓解率（ORR）亦有改善，两组mOS分别为8.71个月和7.92个月，HR=0.7426；ORR分别为26.5%和21.9%。研究整体得到了阳性结果，也显示出与RAINBOW试验一致的OS获益趋势。这意味着莫西尤单抗联合紫杉醇化疗极有可能成为一个中国晚期胃癌标准二线治疗方案。
2、作为RAINBOW的桥接试验，OS未实现统计学优效的原因分析
作为RAINBOW的桥接试验，尽管HR的明显获益及PFS的显著延长足以说明研究获得了阳性结果，但是，和RAINBOW研究结果（OS: 9.6个月 vs 7.4个月，P=0.017）不同的是，RAINBOW-Asia研究的试验组OS差异未达统计学意义（P=0.7426）。除两项研究中入组的患者基线预后特征存在一定差异之外，推测主要和更多的亚洲患者接受了后续治疗有关。同时，进一步分析显示RAINBOW研究中的亚洲亚组、非亚洲亚组、以及RAINBOW Asia研究人群接受后续治疗的比例分别为66% vs. 36% vs. 55%，而相对应的，三组患者的OS分别为10.5个月、5.9个月和7.92个月。尽管RAINBOW-Asia研究中，试验组和对照组患者出组后接受至少一个后续治疗的患者比例分别为54% 和 56%，二者相似，但均相对较高，显示胃癌治疗手段的不断研发以及后续治疗的丰富，稀释了RAINBOW Asia试验中雷莫西尤单抗带给患者带来的长期生存受益，未能如同7年前RAINBOW研究一样显示存在统计学意义的OS获益。
3、雷莫西尤单抗在亚洲人群的安全性良好
安全性方面，RAINBOW-Asia研究的不良反应发生情况也基本和RAINBOW研究一致，其中试验组和对照组患者≥3级治疗相关不良事件（TRAE）包括中性粒细胞减少（54% vs 39%）、白细胞减少（43% vs 29%）、贫血（16% vs 17%）、高血压（7% vs 6%），以及粒缺发热（6% vs <1%）。两组的不良反应均以化疗毒性为主，与抗血管治疗相关的高血压发生率并没有明显增加。
此外，胃癌抗血管生成治疗的疗效预测标志物一直是亟需探索的方向。本研究的不足之处在于缺少相关标志物的研究，包括未收集基线肿瘤的Lauren分型。
4、RAINBOW-Asia研究的临床实践意义
传统临床试验目的通常是要达到差异有统计学意义，桥接试验只需要证明药物在新地区的安全性和有效性特征与原地区具有“相似性”。RAINBOW-Asia研究作为RAINBOW的桥接试验，试验组PFS显著延长，同时显示出与全球注册临床试验RAINBOW一致的OS获益（HR=0.963），达到了预设的研究终点。作为迄今为止胃癌领域唯一一个获得阳性结果的二线靶向药物，雷莫西尤单抗在国内的上市申请已经获NMPA受理，申报适应症为晚期胃或胃食管结合部腺癌二线治疗，亦可能成为二线研究的标准对照，同时需要接受未来的卫生经济学考量。
除雷莫西尤单抗联合紫杉醇之外，抗血管生成药物联合其他化疗或者免疫药物在胃癌二线的临床研究正在如火似荼地开展中，一项在日本进行的 II期临床试验探索了雷莫西尤单抗+紫杉醇+纳武利尤单抗二线治疗晚期胃癌的疗效，显示出颇具前景的抗肿瘤活性，达到了主要终点，ORR 37.2% ，6个月PFS率 46.5%。中位OS 13.1个月，其中PD-L1 CPS≥ 1的患者中位OS 13.8 个月，<1的患者中位OS 8.0个月 。另外， 一项VEGFR小分子抑制剂呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌的临床试验正在中国开展，有望为晚期胃癌二线治疗提供更多选择。
基于Checkmate-649和ATTRACTION-4两项研究结果，PD-1抑制剂纳武利尤单抗在晚期胃癌一线治疗的地位基本确定，并且随着国内多个PD-1抑制剂临床试验的开展，会有越来越多的胃癌患者一线接受免疫治疗。因此，未来胃癌二线的临床试验需要更加专注于PD-1抑制剂耐药后的患者，如何探索免疫治疗对肿瘤微环境的改变，对抗血管治疗疗效的影响、如何研发逆转耐药策略将是未来研究中需要明确的问题。
结论：
据作者团队所知，RAINBOW-Asia研究是第一个也是目前唯一在以中国患者为主的晚期胃癌二线人群中确证抗血管生成治疗临床获益的III期研究。研究达到了预设的主要终点，雷莫西尤单抗联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌显示出与全球关键注册临床试验一致的有效性和安全性。结合全球 RAINBOW研究的数据，支持雷莫西尤单抗+紫杉醇在中国晚期胃癌二线人群中的应用。总之，当前晚期胃癌一二线治疗格局逐步确立，未来的临床研究中，如何优化疗效、克服耐药、精准筛选人群需要进一步探索，从而进一步改善患者的临床结局。END
参考文献：
1.Lee KW Maeng CH Kim TY et al.
A phase III study to compare the efficacy and safety of paclitaxel versus irinotecan in patients with metastatic or recurrent gastric cancer who failed in first-line therapy (KCSG ST10-01).Oncologist. 2019; 24: 18-e24
2.Satoh T Lee KH Rha SY et al.
Randomized phase II trial of nimotuzumab plus irinotecan versus irinotecan alone as second-line therapy for patients with advanced gastric cancer.Gastric Cancer. 2015; 18: 824-832
3.Wilke H Muro K Van Cutsem E et al.
Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial.Lancet Oncol. 2014; 15: 1224-1235
